Ademais da tecnoloxía, a síntese de glicósidos sempre foi de interese para a ciencia, xa que é unha reacción moi común na natureza. Os artigos recentes de Schmidt e Toshima e Tatsuta, así como moitas referencias citadas neles, comentaron unha ampla gama de potenciais sintéticos.
Na síntese de glicósidos, combínanse compoñentes multi-azucres con nucleófilos, como alcoholes, hidratos de carbono ou proteínas, se é necesaria unha reacción selectiva cun dos grupos hidroxilo dun carbohidrato, todas as demais funcións deben estar protexidas no primeiro paso. En principio, os procesos enzimáticos ou microbianos, debido á súa selectividade, poden substituír os pasos complexos de protección química e de desprotección por selectivamente dos glicósidos nas rexións. Non obstante, debido á longa historia dos alquilglicósidos, a aplicación de encimas na síntese de glicósidos non foi moi estudada e aplicada.
Debido á capacidade dos sistemas enzimáticos axeitados e aos altos custos de produción, a síntese enzimática de alquilpoliglicósidos non está lista para ser actualizada ao nivel industrial e prefírense os métodos químicos.
En 1870, MAcolley informou da síntese de "acetoclorhidrosa" (1, figura 2) por reacción de dextrosa (glicosa) co cloruro de acetilo, o que finalmente levou á historia das rutas de síntese de glicósidos.

Máis tarde descubriuse que os haluros de tetra-0-acetil-glucopiranosilo (acetohaloglucosas) eran intermediarios útiles para a síntese estereoselectiva de alquilglucósidos puros. En 1879, Arthur Michael logrou preparar glicósidos de aril cristalizables definidos a partir de intermedios e fenolatos de Colley. (Aro-,Figura 2).
En 1901, a síntese de Michael a unha ampla gama de carbohidratos e aglicons hidroxílicos, cando W.Koenigs e E.Knorr introduciron o seu proceso de glicosidación estereoselectivo mellorado (Figura 3). A reacción implica unha substitución de SN2 no carbono anomérico e procede estereoselectivamente coa inversión da configuración, producindo, por exemplo, o α-glucósido 4 a partir do anómero β do intermedio aceobromoglicosa 3. A síntese de Koenigs-Knorr ten lugar en presenza de prata ou promotores de mercurio.

En 1893, Emil Fischer propuxo un enfoque fundamentalmente diferente para a síntese de alquilglucósidos. Este proceso coñécese agora como "glicosidación de Fischer" e comprende unha reacción catalizada por ácido de glicoses con alcohois. Con todo, calquera relato histórico debería incluír tamén o primeiro intento de A. Gautier en 1874, de converter a dextrosa con etanol anhidro en presenza de ácido clorhídrico. Debido a unha análise elemental enganosa, Gautier cría que obtivo unha "diglucosa". Fischer demostrou máis tarde que a "diglucosa" de Gautier era de feito principalmente etilglucósido (Figura 4).

Fischer definiu correctamente a estrutura do etilglucósido, como se pode ver pola fórmula furanosídica histórica proposta. De feito, os produtos de glicosidación de Fischer son mesturas complexas, na súa maioría en equilibrio de anómeros α/β e isómeros piranósidos/furanósidos que tamén comprenden oligómeros de glicósidos ligados aleatoriamente.
En consecuencia, as especies moleculares individuais non son fáciles de illar das mesturas de reacción de Fischer, o que foi un problema serio no pasado. Despois dunha mellora deste método de síntese, Fischer adoptou posteriormente a síntese de Koenigs-Knorr para as súas investigacións. Usando este proceso, E.Fischer e B.Helferich foron os primeiros en informar da síntese dun alquilglucósido de cadea longa que presentaba propiedades surfactantes en 1911.
Xa en 1893, Fischer advertiu correctamente as propiedades esenciais dos alquilglicósidos, como a súa alta estabilidade cara á oxidación e á hidrólise, especialmente en medios fortemente alcalinos. Ambas as características son valiosas para os alquilpoliglicósidos en aplicacións de tensioactivos.
A investigación relacionada coa reacción de glicosidación aínda está en curso e no pasado recente desenvolvéronse varias rutas interesantes cara aos glicósidos. Algúns dos procedementos para a síntese de glicósidos resúmense na Figura 5.
En xeral, os procesos de glicosidación química poden dividirse en procesos que conducen a equilibrios de oligómeros complexos no intercambio de glicosilo catalizado por ácidos.

Reaccións sobre substratos de carbohidratos activados axeitadamente (reaccións glicosídicas de Fischer e reaccións de fluoruro de hidróxeno (HF) con moléculas de carbohidratos desprotexidas) e reaccións de substitución controladas, irreversibles e principalmente estereotáxicas de cinética. Un segundo tipo de procedemento pode levar á formación de especies individuais en lugar de mesturas complexas de reaccións, especialmente cando se combina con técnicas de grupos de conservación. Os carbohidratos poden deixar grupos no carbono ectópico, como átomos de halóxeno, sulfonilos ou grupos tricloroacetimidato, ou ser activados por bases antes da conversión en ésteres triflatos.
No caso particular das glicosidacións en fluoruro de hidróxeno ou en mesturas de fluoruro de hidróxeno e piridina (poli-piridinio [fluoruro de hidróxeno]), os fluoruros de glicosilo fórmanse in situ e convértense suavemente en glicósidos, por exemplo con alcohois. Demostrouse que o fluoruro de hidróxeno é un medio de reacción fortemente activante e non degradante; a autocondensación (oligomerización) en equilibrio obsérvase similar ao proceso de Fischer, aínda que o mecanismo de reacción probablemente sexa diferente.
Os alquilglicósidos químicamente puros só son axeitados para aplicacións moi especiais. Por exemplo, os alquilglicósidos utilizáronse con éxito na investigación bioquímica para a cristalización de proteínas de membrana, como a cristalización tridimensional da porina e da bacteriorrodopsina en presenza de octil β-D-glucopiranósido. Premio de química para Deisenhofer, Huber e Michel en 1988).
Durante o desenvolvemento dos alquilpoliglicósidos, utilizáronse métodos estereoselectivos a escala de laboratorio para sintetizar unha variedade de substancias modelo e estudar as súas propiedades fisicoquímicas, debido á súa complexidade, á inestabilidade dos intermedios e á cantidade e natureza crítica do proceso. residuos, sínteses do tipo Koenigs-Knorr e outras técnicas de grupos protectores crearían importantes problemas técnicos e económicos. Os procesos de tipo Fischer son comparativamente menos complicados e máis fáciles de levar a cabo a escala comercial e, en consecuencia, son o método preferido para a produción de poliglicósidos de alquilo a gran escala.